Se encontró un error de codificación génica en un trastorno de cicatrización pulmonar genético hereditario raro y relacionado con telómeros cortos

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Se encontró un error de codificación génica en un trastorno de cicatrización pulmonar genético hereditario raro y relacionado con telómeros cortos

Al examinar las secuencias genéticas completas de una persona con una enfermedad de cicatrización pulmonar y 13 de los parientes de la persona, los investigadores de Johns Hopkins Medicine dicen que han encontrado un error de codificación en un solo gen que probablemente sea responsable de una forma rara de la enfermedad y tapas protectoras de ADN anormalmente cortas en los cromosomas asociados durante mucho tiempo con él.

El error se encontró en la secuencia de ADN del gen ZCCHC8, y disminuye a la mitad la producción de una proteína necesaria para mantener esas tapas, llamadas telómeros, en una longitud crítica, dicen los investigadores. El hallazgo, agregan, significa que la falla probablemente formará parte de una pequeña pero creciente lista de marcadores de diagnóstico para los llamados síndromes de telómeros cortos.

Un informe sobre el trabajo, que se centró en la enfermedad conocida como fibrosis pulmonar idiopática (FPI) se publicó en línea el 5 de septiembre en la revista Genes & Development.

"La combinación de enfoques clínicos y moleculares puede ser muy poderosa en los esfuerzos por comprender la causa de la enfermedad genética y su biología", dice Mary Armanios, MD, profesora de oncología en el Centro de Cáncer Johns Hopkins Kimmel y directora clínica del Centro de Telómero en Johns Hopkins. . "Estamos descubriendo que hay muchas vías genéticas que pueden alterar la regulación de la longitud de los telómeros". En los últimos 15 años, Armanios ha identificado cinco de los siete errores genéticos relacionados con los telómeros en familias con fibrosis pulmonar. Ahora, hay un octavo, dice ella.

La FPI ocurre en aproximadamente 100,000 personas en los EE. UU., Dice Armanios, y crea cicatrices pulmonares que no se atribuyen al tabaquismo u otros factores ambientales. Se estima que una de cada cinco personas con FPI tiene una forma hereditaria de la enfermedad, y la mitad de esos casos están relacionados con una tendencia hereditaria de telómeros muy cortos.

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Esta es una imagen de los telómeros humanos en las células. Cada telómero se muestra mediante puntos rojos en núcleos de células en reposo (círculos) y células que se están dividiendo (cromosomas lineales separados). (Crédito: Mary Armanios)

Los telómeros protegen los extremos del ADN cromosómico como los tubos de plástico en los extremos de los cordones de los zapatos, y normalmente se acortan con el envejecimiento. Formados por secuencias repetitivas de ADN, los telómeros normales tienen suficiente longitud para resistir la erosión que ocurre durante una vida normal. Sin embargo, algunas personas nacen con telómeros anormalmente cortos, causando problemas con la capacidad de las células para dividirse y multiplicarse, y dando lugar a una variedad de trastornos que incluyen IPF, insuficiencia de la médula ósea, algunas formas de enfermedad hepática y cánceres de la médula ósea llamados mielodisplásicos. síndromes

En investigaciones anteriores, Armanios demostró que saber si una persona con IPF tiene telómeros cortos es importante para elegir la terapia adecuada. Si se trata de telómeros cortos, los tratamientos para algunos trastornos deben incluir dosis reducidas de quimioterapia antes de los trasplantes de médula ósea, menos uso de medicamentos inmunosupresores y el uso de donantes de trasplante de pulmón y médula ósea que no tienen errores genéticos relacionados con los telómeros.

Los errores genéticos que se producen en familias con FPI generalmente son raros entre las poblaciones, por lo que son difíciles de identificar, dice Armanios. "Es como buscar la aguja proverbial en el pajar", dice ella. Entonces, los investigadores tienen que separar el pajar y estudiar la genética de las familias individuales para encontrar a los culpables hereditarios.

Para encontrar la octava mutación, realizaron una secuenciación del genoma completo para examinar las secuencias de ADN de un paciente con FPI y 13 de los familiares de la persona. Primero, descubrieron que algunos de los miembros de la familia tenían niveles bajos de componente de ARN de telomerasa, o TR. Es una de las dos piezas bioquímicas de la telomerasa, la enzima que alarga los telómeros. Con menos TR, hay menos telomerasa disponible para mantener, restaurar y reparar las tapas de los extremos del ADN.

Luego, los investigadores compararon variaciones entre el genoma completo entre miembros de la familia con niveles bajos de TR y aquellos con niveles normales. Entre las áreas alteradas de ADN en miembros de la familia con bajos niveles de TR, Armanios y su equipo redujeron su búsqueda a una sección de ADN en el cromosoma 12 que tiene 17 millones de pares de bases de largo (de 3 mil millones de pares de bases en el genoma humano). Dentro de esta región, el gen ZCCHC8 no había tenido previamente funciones relacionadas con el mantenimiento de los telómeros.

Sin embargo, Armanios y su equipo midieron la proteína producida por el gen ZCCHC8 que contiene el error y descubrieron que los miembros de la familia con niveles bajos de TR tenían la mitad de la cantidad de proteína ZCCHC8 en comparación con los miembros de la familia que tenían cantidades normales de TR.

Para determinar la función de la proteína ZCCHC8, el equipo de Armanios utilizó la tecnología de edición de genes CRISPR en células y ratones humanos para descubrir que la proteína generalmente corta los extremos de las TR para que puedan madurar y funcionar como parte de la telomerasa. Pero las células y los ratones que carecen de ZCCHC8 tienen cantidades adicionales de TR sin recortar, lo que resulta en una versión más corta de la molécula que ya no puede formar parte de la telomerasa.

Armanios dice que los hallazgos podrían revelar una forma de desarrollar terapias que restablezcan el equilibrio de los TR en las células para ayudar con la función de la telomerasa.

Actualmente, los médicos que sospechan que una persona tiene un síndrome de telómero corto pueden someterse a pruebas de longitud y pruebas genéticas que incluyen los siete errores genéticos previamente identificados. Armanios dice que el error del gen ZCCHC8 se agregará a la prueba genética de diagnóstico.

"Hemos pasado de conocer solo unos pocos errores genéticos asociados con un pequeño porcentaje de casos de FPI hace una década a comprender lo que contribuye a más de un tercio de las familias cuyo gen de FPI no se había caracterizado y casi el 10% de otros casos de FPI ", dice Armanios.

La investigación fue financiada por el Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud (RO1CA225027, P30CA006973), el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (RO1HL119476, T32HL007534, F32HL142207) y el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales (T32GM007309); el Programa del Fondo de Restitución de Cigarrillos de Maryland, la Commonwealth Foundation; la Fundación Gary Williams; el Premio Kuno de la Fundación S&R; el Fondo de Becarios Turock; la National Science Foundation y P. Godrej.

Otros miembros del equipo de investigación incluyeron a Dustin L. Gable, Valeriya Gaysinskaya, Christine Atik, Conover Talbot Jr., Byunghak Kang, Susan Stanley, Elizabeth Pugh, Nuria Amat-Codina, Kara Schenk, Cory Brayton y Liliana Florea de Johns Hopkins, y Murat Arcasoy de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke. (Fuente: Medicina Johns Hopkins)

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