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Anticuerpos contra el ébola en el trabajo

En los brotes recurrentes y mortales de ébola en partes de África, los trabajadores de salud de hoy tienen al menos algunas herramientas para combatir la enfermedad: las vacunas. Hasta la fecha, se han administrado vacunas contra el Ébola a más de 100,000 personas, pero apenas están fuera de la etapa experimental. No se sabe qué tan bien estas vacunas proporcionarán protección a largo plazo en una población amplia. Además, en el nivel científico básico, no se conocía el efecto de la vacunación en el sistema inmune y cómo se compara la respuesta inmune de las personas vacunadas con la de las personas que han sobrevivido a las infecciones por el Ébola. Un laboratorio del Instituto de Ciencias Weizmann recientemente unió fuerzas con un equipo de investigación en Colonia, Alemania, para descubrir los detalles de la respuesta molecular que ocurre en el sistema inmune después de la vacuna contra el Ébola. Sus hallazgos pueden ayudar a las organizaciones de salud a diseñar mejores estrategias para contener y prevenir la enfermedad.

El Dr. Ron Diskin, del Departamento de Biología Estructural del Instituto, explica: "Estas vacunas, hechas por métodos recombinantes que unen una proteína del Ébola a un virus inofensivo, son difíciles de producir y, por lo tanto, no hay suficientes para vacunar a toda una población Además, la lucha civil en algunas áreas donde el Ébola es desenfrenado hoy en día, los hechos que a menudo se necesitan en aldeas de difícil acceso y que, debido a su escasez, la vacuna tiende a administrarse solo a aquellos que están más estrechamente relacionados con individuos que ya están enfermos. Comprender exactamente cómo se produce la respuesta inmune después de la vacunación no solo ayudará a refinar la vacuna, sino que también puede ayudarnos a comprender si funcionará contra diferentes cepas del virus o si la dosis administrada hoy es la mejor uno."

El estudio comenzó en Alemania, en el laboratorio del Dr. Florian Klein de la Universidad de Colonia. Klein, un inmunólogo, y su grupo buscaron signos de la respuesta inmune en muestras de sangre de seis personas que habían recibido la vacuna un año o más antes. El grupo seleccionó las células B, las que producen los anticuerpos que forman nuestra "memoria inmune", y realizó una secuenciación profunda, rastreando los linajes de esas células y aislando los anticuerpos individuales que se unen a las proteínas virales.

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El complejo de picos de glucoproteína del virus Ébola unido por un anticuerpo neutralizante aislado de un individuo vacunado. Las representaciones de la superficie en gris y rosa muestran los dos envíos distintos que hacen que la punta del ébola trimérica sea compleja. Las cadenas pesada y ligera del anticuerpo neutralizante se muestran como cintas azules y verdes, respectivamente. El anticuerpo neutraliza este complejo engrapando dos subunidades adyacentes y evitando los cambios conformacionales necesarios para que el virus ingrese a la célula huésped. (Crédito: Instituto de Ciencias Weizmann)

Las células de cada una de las seis personas produjeron una gran cantidad de anticuerpos, ¿y Diskin y su equipo? incluyendo al Dr. Nadav Elad de Chemical Research Support y al Dr. Hadas Cohen-Dvashi en su grupo de laboratorio? decidió centrarse en dos prometedores que creían que estaban fuertemente involucrados en la respuesta inmune a largo plazo.

El primer paso fue comprender exactamente cómo y dónde se unen los anticuerpos a la glucoproteína viral (parte de la membrana externa de un virus) utilizada en la vacuna, y cómo esta unión neutraliza el virus de manera tan efectiva. Para hacerlo, el equipo pudo usar una nueva pieza de equipo: un microscopio electrónico de alta potencia de alta gama. De hecho, este estudio fue el primero que se realizó con el nuevo microscopio, recientemente instalado en la Unidad de Microscopía Electrónica del Instituto. Los avances en la preparación, detección, automatización y análisis computacional (algunos de los cuales obtuvieron a sus desarrolladores un Premio Nobel en 2017) han hecho que esta última versión del microscopio electrónico pueda revelar la estructura tridimensional, prácticamente hasta el último átomo, de un anticuerpo unido a su objetivo en la glicoproteína. "Hasta hace poco, el trabajo de la biología estructural implicaba una minuciosa cristalización y difracción de rayos X, un proceso que podría llevar al menos medio año a un año", dice Elad. "Ahora podemos omitir la cristalización por completo, y todo el proceso, incluido el análisis computacional extremadamente complicado, se completa en un par de semanas".

Aunque muchos de los anticuerpos producidos por las células B se unen a las glucoproteínas, algunas aparentemente más efectivas que otras, el grupo de investigación pudo demostrar por qué los dos anticuerpos caracterizados por Diskin y su grupo fueron muy eficientes para detener el virus. Estos se unieron a dos sitios en la glucoproteína viral conocida por su vulnerabilidad, pero se unieron de una manera diferente a otros anticuerpos que se habían estudiado.

Diskin y el grupo pudieron distinguir la composición exacta de estos anticuerpos, la forma en que una llamada "cadena pesada" se combinó con otra "cadena ligera", y mapear los puntos precisos en los que se unían a la proteína viral . "De hecho", dice Diskin, "los anticuerpos que estudiamos son mucho más efectivos en la unión que los que se están probando hoy para tratar el Ébola". Al comparar el mapa de los sitios de unión con los estudiados en los sobrevivientes del Ébola, que se sabe que son protectores, mostraron un patrón casi idéntico. ¿Más investigaciones en el laboratorio alemán y otros probaron los anticuerpos contra la proteína Ébola? incluso contra el virus vivo? y estos confirmaron que la parte de la respuesta inmune creada por la vacuna y que fue estudiada por el grupo es efectivamente efectiva, explicando en última instancia el mecanismo de protección.

Aunque todavía hay muy poca información que nos permita saber si la vacuna puede producir una respuesta inmune contra otras especies de virus Ébola, el estudio sugirió que los anticuerpos funcionaron contra múltiples aislados de una sola especie, y Diskin espera que más investigaciones muestren si, como esperan, una sola vacuna puede combatir la enfermedad en todo el continente.

Otro motivo de esperanza, dice Diskin, es que los sujetos que habían recibido una versión de la dosis más baja de la vacuna tenían un número similar de anticuerpos efectivos a los de los sujetos que habían recibido una dosis más alta, y esto podría conducir a una reconsideración de los protocolos para administración y posiblemente ofrecer más protección a las personas.

Diskin y el equipo de investigación alemán tienen la intención de continuar esta investigación. Basado en una observación sorprendente adicional de este estudio, que un grupo particular de anticuerpos efectivos que comparten la misma combinación de línea germinal de cadena pesada y ligera se generó de manera sólida en todos los individuos vacunados, quieren saber con precisión por qué y cómo son estos anticuerpos particulares producidos y cómo logran trabajar de manera tan efectiva contra el virus. También quieren entender si existen factores limitantes serios que podrían evitar que los anticuerpos producidos después de esta vacunación específica se dirijan a todas las especies de Ebolavirus, o si la amplitud de esta respuesta podría ampliarse al mejorar las vacunas. (Fuente: Instituto de Ciencias Weizmann)

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